新生儿生理性黄疸的起源，可追溯到新生儿胆红素代谢的独有特点。
新生儿在宫内生活的低氧环境中，红细胞数量相对较多。出生时若延迟结扎脐带或助产过程中的额外挤血，会使红细胞数量进一步增加。这些红细胞的寿命较短，只有70至100天，因此产生的胆红素量也相对较多。
随着新生儿开始用肺呼吸，血氧分压升高，过多的红细胞迅速破坏，使得血中非结合胆红素增加。与成人相比，新生儿的胆红素生成量是成人的两倍，肝脏代谢胆红素的负荷也因此更为繁重。
新生儿在胆红素代谢上并不只有生成过多的问题。他们面临的是一系列独特的挑战。比如，由于新生儿出生后的短暂阶段可能出现轻重不等的酸中毒，影响了胆红素与白蛋白的结合能力。早产儿的白蛋白水平偏低，更是延迟了胆红素的结合运送。
新生儿的肝细胞也有其特殊性。他们缺乏足够的Y蛋白和Z蛋白（仅相当于成人的5-20%），这两种蛋白是摄取非结合胆红素并转运至滑面内质网进行代谢的关键。由于合成不足，新生儿肝细胞对非结合胆红素的摄取能力较差。
新生儿肝脏中的关键酶——葡萄糖醛酸转移酶和尿嘧啶核苷二磷酸糖脱氢酶（UDpG脱氢酶）不足或受到抑制。这些酶是将非结合胆红素转化为结合胆红素的关键，由于酶的不足或抑制，非结合胆红素无法有效转化，导致黄疸的发生。这些酶在新生儿出生后一周才开始增多，早产儿更是较晚才能达到正常水平。
新生儿肠肝循环也增加了肝脏的负担。出生头几天，新生儿的肠道内正常菌群尚未建立，导致随胆汁进入肠道的结合胆红素不能被还原为粪胆元。肠道中的β-葡萄糖醛酸苷酶能将结合胆红素水解为非结合胆红素，后者被肠粘膜吸收后，再次回到肝脏。这一过程增加了肝脏代谢胆红素的负担，导致非结合胆红素在血液中滞留，从而引发黄疸。
